Đầu năm 1760, quân Miến Điện tràn vào Tavoy (phía nam Miến Điện nơi người Môn đang nổi dậy). Người Môn lại chạy sang ẩn náu trên đất Xiêm và được Xiêm đồng ý. Quân đội của vua Alaungpaya liền tấn công chiếm lại vùng đất ven biển Tanintharya khi đó đang dưới quyền quản lý của quân Xiêm. Không dừng lại ở đó, quân Miến tiếp tục tấn công vào sâu trong lãnh thổ của Xiêm. Đến tháng 4 năm 1760, quân Miến bắt đầu bao vây kinh đô Ayuthaya của Xiêm. Vua Alaungpaya gửi cho vua Xiêm lá thư trong đó có đoạn viết: "Ta đến đây không phải để lật đổ vương quốc, ta đến như hóa thân linh thiêng nhằm khôi phục tôn giáo chân chính. Quy phục đi mọi điều sẽ tốt đẹp". Vua Xiêm đáp trả trong đó có những câu sau: "Trong vũ trụ này chỉ có năm đức phật. Bốn vị đã xuất hiện rồi, vị thứ năm thì đang trú ngụ nơi các thần linh. Chắc chắn không có vị thứ sáu".[10] Thế là cuộc chiến tranh Xiêm - Miến Điện nổ ra, nhưng vua Alaungpaya chưa kịp xâm chiếm kinh đô Ayuthaya thì đã qua đời.

Con trai của ông là vua Naungdawgyi lên ngôi (1760 - 1763), tiếp sau đó là vua Hsinbyushin (1763 - 1776), đều là những vị vua giỏi về quân sự, càng quyết tâm thôn tính Ayuthaya. Để tăng cường thế bao vây Xiêm, Naungdawgyi đã tấn công Lanna vào năm 1763, và đến năm 1764 Hsinbyushin lại tấn công rồi chiếm được Lanna, sau đó ông cho quân sang xâm chiếm Lào, Luang Phabang cũng nhanh chóng rơi vào tay Miến Điện. Như vậy, lực lượng của Miến Điện đã chinh phục được các nước nhỏ phía bắc và đông bắc của Xiêm.

Tháng 7 năm 1765, vua Hsinbyushin mở cuộc tấn công vào nước Xiêm với quy mô lớn. Sau hơn 5 tháng hành quân, vào tháng 1 năm 1766, 50 ngàn quân Miến Điện đã tập trung trước kinh đô Ayuthaya của Xiêm.[11]

Kinh đô Ayuthaya có bề dày lịch sử hơn bốn thế kỷ cùng tồn tại với triều đại Ayuthaya (ra đời năm 1350) và đã từng phát triển rất thịnh đạt. Giờ đây bị 50 ngàn quân Miến Điện bao vây, bị cắt hoàn toàn liên lạc với bên ngoài. Cuộc chiến đấu giằng co giữa trong và ngoài thành diễn ra vô cùng ác liệt.

Sau khoảng 4 tháng bị bao vây chặt hầu như không thể liên lạc được với bên ngoài, kinh đô Ayuthaya cạn kiệt lương thực, nạn đói và bệnh dịch hoành hành, lại thêm một vụ hỏa hoạn đã thiêu hủy hàng ngàn nhà cửa. Trong tình thế đó, Xiêm buộc phải đầu hàng, chấp nhận làm chư hầu cho Miến Điện. Nhưng quân Miến không chấp nhận điều đó mà yêu cầu quân Xiêm phải đầu hàng vô điều kiện, rồi họ mở cuộc tấn công dữ dội hơn vào Ayuthaya.

Ngày 7 tháng 4 năm 1767, kinh đô Ayuthaya bị thất thủ hoàn toàn. Quân Miến Điện thẳng tay chém giết, cướp phá và bắt bớ tù binh. Sau khi tàn phá Ayuthaya chỉ còn là đống gạch vụn, quân Miến Điện bắt những người là nghệ sĩ, nhà chiêm tinh, thợ kim hoàn, thợ thủ công, binh lính và cả dân thường đưa về nước. Triều đại Ayuthaya ra đời năm 1350 đến đây chấm dứt.[12]

Người Miến Điện đã thống trị toàn bộ Xiêm La, Chân Lạp[cần dẫn nguồn], Lào, bờ đông sông Hằng sau cuộc chiến tranh Mongul-Miến Điện và một phần Vân Nam của Trung Hoa sau Chiến tranh Thanh-Miến, lập nên Đế chế Miến Điện. Nhưng trong thời kỳ này dưới sự lãnh đạo của các quan lại trong hoàng tộc hay các quý tộc địa phương, các mường thường xuyên nổi dậy chống lại sự chiếm đóng của Miến Điện. Mường Phitxanulok nằm về phía Bắc do một người đã từng là võ quan trong triều đình Ayuthaya chỉ huy. Ông tập hợp được lực lượng liên tục chống lại quân miến và được các mường chung quanh như Phixay, Nakhonxavan tham gia. Mường Xavanburi nằm ở vùng cực bắc của Xiêm do một vị sư trụ trì lãnh đạo đã đánh đuổi được quân Miến và làm chủ được một vùng cực Bắc rộng lớn cho đến biên giới của Lanna. Còn phía Nam, mường Nakhonxithammart đã nổi dậy giành được quyền làm chủ từ mường Chumphon cho đến các tiểu quốc giáp Malaysia.

Trong bối cảnh nhân dân Xiêm La đều đồng loạt hưởng ứng các cuộc nổi dậy làm cho quân Miến Điện không thể kiềm chế nổi, thì ở phía Bắc quân Thanh thuộc tỉnh Vân Nam kéo sang tấn công xâm lược Miến Điện. Thế là quân Miến điện buộc phải rút về đối phó với quân Thanh.

Với sự nổi dậy ở nhiều nơi, đến ngày 6 tháng 11 năm 1767, dưới sự lãnh đạo của Taksin (một người Thái gốc Hoa), Xiêm đã đánh đuổi được quân Miến Điện ra khỏi lãnh thổ, giành lại độc lập cho đất nước, chấm dứt 7 tháng thống trị của người Miến Điện.[13]